Laboratoire d'Imagerie et de Neurosciences Cognitives
LINC - FRE 3289

Equipe 3 "Psychostimulants et processus neuroadaptatifs "

Responsable de l'équipe : J. Zwiller 

Projets de recherche de l’équipe
La cocaïne appartient à la classe des psychostimulants et, sur le plan neurobiologique, exacerbe les neurotransmissions monoaminergiques. Une théorie unitaire se dégage actuellement, qui veut que la stimulation de la voie dopaminergique mésocorticolimbique par les drogues (cocaïne, amphétamines, opiacés, nicotine, alcool) participe à l'analyse de leur composante motivationnelle. Chez certains individus, la phase de consommation contrôlée d'une drogue est suivie par la mise en place d'une dépendance, caractérisée essentiellement par une consommation compulsive. Sur le plan neurobiologique, on ne possède que peu d'éléments quant aux mécanismes associés à l'installation de la dépendance. Nous nous proposons de rechercher des mécanismes de plasticité neuronale mis en place dans le système nerveux central de rat lors de l’administration répétée de cocaïne. Par une approche génomique, nous avons caractérisé le transcriptome stimulé par la cocaïne. Le présent projet repose essentiellement sur l'exploitation de ces données.
Notre équipe porte un accent particulier sur les mécanismes de plasticité contrôlés par des régulations épigénétiques de la transcription, car ceux-ci peuvent expliquer des inductions de gènes sur des temps très longs. Or, une des questions essentielles dans le domaine des addictions est précisément de comprendre pourquoi des comportements de rechute peuvent se produire après des mois, voire des années d'abstinence. Notons qu'aucune autre régulation transcriptionnelle présentant une demi-vie compatible avec ces phénomènes n'a été décrite à ce jour dans des neurones post-mitotiques. Nous avons d'ores et déjà montré qu'un traitement répété par la cocaïne induisait la synthèse de protéines liant l'ADN méthylé, MeCP2 et MBD1, mais aussi de l'histone désacétylase HDAC2. Ces investigations seront poursuivies par la caractérisation de gènes-cibles de MeCP2, et par les régulations des histones désacétylases, avec un accent particulier donné aux sirtuines, qui jouent un rôle intermédiaire entre le métabolisme énergétique et la transcription des gènes. Un autre gène différentiellement régulé par la cocaïne, MEF2C, sera étudié car il est sous le contrôle d'une HDAC de la classe II, HDAC5. En régulant la formation des épines dendritiques, la protéine MEF2C est un bon candidat pour participer aux effets à long-terme des drogues, voire à la dépendance.
Pour préciser si un mécanisme de plasticité donné participe à la mise en place de la dépendance, nous utilisons une approche comportementale, l’auto-administration intraveineuse de cocaïne chez le Rat. Ce test opérant nous renseigne sur l'effet renforçant et la motivation de l'animal pour la drogue. En injectant des inhibiteurs de HDAC, nous avons déjà montré que des mécanismes épigénétiques étaient impliqués dans les effets comportementaux de la cocaïne, à savoir la motivation pour la drogue et la sensibilisation comportementale, alors que ces mêmes inhibiteurs sont sans effet sur la motivation pour un renforçant naturel, le sucrose.

Notre projet suppose une interaction dynamique entre l'approche de biologie moléculaire/ cellulaire et l'approche comportementale et intégrée. En effet, si l'identification de mécanismes de plasticité nous conduit à tester leur implication dans le paradigme de l'auto-administration de drogues, tout agent pharmacologique modifiant des paramètres de l'auto-administration est susceptible d'indiquer un nouveau type de plasticité neuronale sous-jacente. Une synergie importante est attendue de l'interaction avec, entre autres,  l'équipe "Neurobiologie Cognitive et Comportementale" (J-C. Cassel), qui s’intéresse à la plasticité comportementale chez le rongeur et aux processus neurobiologiques qui la sous-tendent. En se concentrant sur des opérations mnésiques nécessitant le traitement d'informations complexes relatives à l'environnement, cette équipe cherche à comprendre les processus neurobiologiques menant à la dépendance aux drogues. Inversement, notre équipe apporte son expertise dans les champs de la biologie moléculaire et de la génomique.

Composition de l’équipe

Responsable de l'équipe : J. Zwiller 

- ANGLARD Patrick, DR2 Inserm
- ARPIN Marie-Pierre, PH (20 %)    
- BURGUN Claude, Maître de Conférences, ULP
- DIETRICH Jean Bernard, CR1 CNRS
- REVEL Marie-Odile, TCE, CNRS  
- ROMIEU Pascal, Maître de Conférences, ULP
- ZWILLER Jean, DR2 CNRS (responsable de l’équipe)

Doctorants :
- CAROUGE Delphine, Allocataire MRES
- DESCHATRETTES Elodie, Allocataire MRES
- HOST Lionel, Allocataire MRES
- POL BODETTO Sarah, Allocataire MRES